Une guerre nucléaire s'est déclarée à la fin du XXIe siècle, ravageant le monde entier, et en particulier les Etats-Unis (peu d'informations parlent de l'état du reste du monde). 

L'élite de la population survécut pendant 3 générations dans des abris anti-nucléaires, alors que le reste était soumis aux radiations extrêmes. Après la réouverture des abris, la civilisation se remit doucement en place, centrée sur des communautés laissant la part belle au crime et à la loi du plus fort. 

C'est un monde post-apocalyptique plein d'inégalités, où les tribus sauvages survivant grâce à la chasse ont peu de chances face aux milices suréquipées en exosquelettes des organisations de l'ombre. Les règnes animal et humain ont été grandement impactés par les mutations, ce qui contribue à l'ambiance si particulière des jeux.

Il est donc possible de croiser des Brahmines (vaches à deux têtes), des taupes, des lézards ou des scorpions mutant de deux mètres au garrot, des goules (humains ayant été soumis à trop de radiations) ou encore des super-mutants bodybuildés (résultats d'une expérience du premier épisode). La technologie n'est pas en reste, avec un mix entre celle des années 50 et des classiques de la SF (armes laser, robots intelligents, super-ordinateurs, etc.), apanages classiques du style "Diesel Punk".